Меню Рубрики

Гастриты с вирусом эпштейна барр

Актуальность темы обусловлена чрезвычайно высокой инфицированностью населения герпесвирусами. В связи с увеличением продолжительности жизни и большому количеству случаев инфицирования в среднем возрасте увеличивается доля пожилых людей, имеющих герпес-инфекцию [2, 4]. Считается, что на территории России и СНГ различными формами герпес-вирусов ежегодно инфицируется около 20 млн человек [1, 3, 4]. Вызываемые герпесвирусами заболевания входят не только в число наиболее распространенных, но и в число плохо контролируемых инфекций человека. Характерно длительное сохранение герпесвирусов в организме в виде латентной инфекции, которая может активироваться при ослабленном иммунитете даже через десятки лет [4]. Это обуславливает трудности диагностики и антивирусного лечения.

Описаны воспалительные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта при инфицировании вирусами простого герпеса 1 и 2 типов, Herpes-zoster, герпесвирусом 4 типа – вирусом Эпштейна ‒ Барр (ВЭБ) [6, 7] и цитомегаловирусом [7, 8]. Показано воздействие вирусов на неопластическую трансформацию в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта [6, 7, 8]. В то же время патогенетические механизмы влияния герпесвирусов на слизистую оболочку желудка, морфологические и клинико-функциональные особенности хронического гастрита вирусной и смешанной вирусно-бактериальной этиологии во взаимосвязи с возрастными изменениями мало изучены.

Потребности комплексного лечения обуславливают необходимость точной этиологической диагностики поражений желудка. Требуется новая медицинская технология, способная решить проблему дифференциальной диагностики герпесвирусных инфекций различных тканей, в т.ч. органов пищеварения.

Кроме того, изучение возрастзависимых вариантов поражения слизистой оболочки желудка при вирусных и вирусно-бактериальных инфекциях будет способствовать оптимизации методов лечения и увеличению качества помощи и качества жизни людей пожилого возраста.

Цель исследования – охарактеризовать клинико-морфологические особенности хронического гастрита у лиц пожилого возраста, инфицированных вирусами Эпштейна ‒ Барр.

Материалы и методы исследования

Методы исследования включали в себя традиционные и специальные методы гастроэнтерологического обследования: методы оценки кислотообразующей функции желудка, фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), цитологическое, гистологическое, иммуногистохимическое и электронномикроскопическое исследования биоптатов слизистой оболочки желудка. Статистическая обработка материалов исследования осуществлялась на персональном компьютере IBM PC (Intel Pentium-III), Windows Millenuim с помощью программных средств и пакета Statistica for Windows Version 6.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты исследования и их обсуждение

Клинико-анамнестическое обследование не выявило клинической картины острого инфекционного заболевания ни у одного обследуемого. Независимо от наличия антигенов вируса Эпштейна ‒ Барр (ВЭБ) в слизистой оболочке желудка в анамнезе у лиц среднего и пожилого возраста одинаково часто отмечались частые острые респираторные заболевания (33,3–50 % обследованных, р > 0,05), жалобы на слабость, утомляемость и головные боли (60–92 %, р > 0,05). У 1 из ВЭБ инфицированных пациентов среднего возраста отмечался длительный субфебрилитет, среди лиц среднего возраста, не инфицированных ВЭБ, и пожилых больных с субфебрилитетом не было, р > 0,05. В то же время у ВЭБ-инфицированных лиц среднего возраста достоверно чаще, чем у неинфицированных ВЭБ диагностированы хронический тонзиллит (50 и 16,6 %, р Примечание. * — р Примечание . * — р Примечание. * — р Примечание: * — р

источник

Особенности течения helicobacter pylori-ассоциированного гастрита у подростков при инфицировании слизистой оболочки желудка вирусом эпштейна-барр (стр. 1 )

Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ОМСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГАСТРИТА У ПОДРОСТКОВ ПРИ ИНФИЦИРОВАНИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ВИРУСОМ ЭПШТЕЙНА-БАРР

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

доктор медицинских наук, профессор

Роль вируса Эпштейна-Барр в патологии органов желудочно-кишечного тракта……………………………

Феномен эксхеликобактерного гастрита……………….

Значение рецепторов TLR9 и их полиморфизмов при патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и инфекции вируса Эпштейна-Барр…………………………………………………………

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ………………

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ………

Молекулярно-генетические факторы риска инфицирования слизистой оболочки желудка вирусом Эпштейна-Барр …………………………………………..

Сравнительный анализ клинических симптомов у пациентов с H. pylori–ассоциированным гастритом в зависимости от наличия или отсутствия вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка ………..

Результаты эндоскопического и морфологического исследований слизистой оболочки желудка у подростков с H. pylori – ассоциированным гастритом в зависимости от инфицирования слизистой оболочки желудка вирусом Эпштейна-Барр……………………………………………………….

ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ПОСТЭРАДИКАЦИОННОГО ПЕРИОДА У ПОДРОСТКОВ С H. PYLORIАССОЦИИРОВАННЫМ ГАСТРИТОМ, ФАКТОРЫ РИСКА НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ИСХОДА H. PYLORIАССОЦИИРОВАННОГО ГАСТРИТА……………………….

Клиническая и морфологическая характеристика различных вариантов течения постэрадикационного периода у подростков с H. pyloriассоциированным гастритом……..……………………………………………

Экспрессия белка LMP-1 в слизистой оболочке желудка у подростков с различными вариантами течения постэрадикационного периода H. pylori – ассоциированного гастрита ………………………………

Экспрессия белка bcl-2 в слизистой оболочке желудка у подростков с различными вариантами течения постэрадикационного периода H. pylori – ассоциированного гастрита……………………………….

Варианты течения постэрадикационного периода H. pyloriассоциированного гастрита у подростков в зависимости от полиморфизма генов толл-подобного рецептора TLR9 (T–1237C)……………………………….

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ………….

полимеразная цепная реакция

фактор некроза опухоль альфа

белок вируса Эпштейна-Барр

claster of differentiation – кластер дифференцировки

участки ДНК, богатые динуклеотидами гуанин-цитозин

Epstein-Barr virus nuclear antigen – ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр

Epstein-Barr virus – вирус Эпштейна-Барр

Helicobacter pylori – пилорический хеликобактер

главный комплекс гистосовместимости, детерминанта HLA класса II

latent membran protein – латентный мембранный протеин

mucosa-associated lymphoid tissue — лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистыми оболочками

murid herpesvirus 68 – герпес вирус мурид 68

natural killers – клетки натуральные киллеры

odds ration – показатель отношения шансов

sensation — показатель чувствительности признака

specifificity — показатель специфичности признака

Проблема H. pylori — ассоциированных состояний в настоящее время хорошо освещена. Глубоко изучен патогенез заболеваний, связанных с H. pylori. Помимо хронического неатрофического гастрита и язвенной болезни, H. pylori имеет значение в возникновении таких грозных заболеваний, как аденокарцинома желудка и MALT – лимфома. Проведение эрадикационной терапии с использованием современных высокоэффективных схем, позволяет не только достигнуть эрадикации инфекта у большого процента пациентов, что в подавляющем большинстве случаев сопровождается регрессом мононуклеарного инфильтрата собственной пластинки слизистой оболочки желудка и исчезновением клинической симптоматики, но и рассматривается в качестве канцеропревентивного фактора [5, 50].

Однако H. pylori не единственный микроорганизм, чье патологическое действие может приводить к значительным изменениям в органах и тканях желудочно-кишечного тракта. На сегодняшний день важными претендентами на роль альтернативного возбудителя гастрита являются представители семейства герпес-вирусов и, в частности, вирус Эпштейна-Барр. Персистенция одновременно двух патогенов в слизистой оболочке желудка возможно могла бы привнести определенные клинические и морфологические особенности в картину H. pylori – ассоциированного гастрита.

Широкое внедрение эрадикационной терапии, в том числе и при лечении детей, позволило также выявить проблему развития эксхеликобактерного гастрита, при котором даже после удаления инфекта хроническое воспаление слизистой оболочки желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя, и сохраняется риск рецидива клинических симптомов в течение года [20, 22, 23, 54]. Причины данного состояния до настоящего времени не ясны. Выявление возможных факторов риска неблагоприятного течения постэрадикационного периода H. pylori – ассоциированного гастрита у подростков, позволило бы улучшить диагностику и прогноз заболевания.

Оценить влияние вируса Эпштейна-Барр на течение H. pylori – ассоциированного гастрита у подростков для усовершенствования системы наблюдения за данной категорией пациентов.

1. Выявить особенности течения H. pylori – ассоциированного гастрита у подростков с персистирующей в слизистой оболочке желудка вирус Эпштейна-Барр инфекцией.

2. Изучить влияние полиморфизма гена TLR9 T-1237C на инфицирование слизистой оболочки желудка вирусом Эпштейна-Барр.

3. Выявить факторы риска неблагоприятного исхода H. pylori – ассоциированного гастрита у подростков, сопровождающегося персистенцией воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка в течение 12 месяцев после эрадикации инфекта.

4. Усовершенствовать алгоритм наблюдения за подростками с H. pylori – ассоциированным гастритом в зависимости от наличия или отсутствия вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка.

В исследовании показано, что инфицирование вирусом Эпштейна-Барр слизистой оболочки желудка у подростков с H. pylori – ассоциированным гастритом чаще происходит при носительстве полиморфного гена –1237ТC TLR9 и не имеет каких-либо клинических и морфологических особенностей.

Период после эрадикации H. pylori характеризуется альтернативными вариантами течения: с регрессом воспалительного инфильтрата и преобладанием в клинической картине синдрома функциональной диспепсии или персистенцией воспалительного инфильтрата, сопровождающейся клиническими симптомами кислотозависимых заболеваний.

Подростки, у которых в постэрадикационном периоде H. pylori – ассоциированного гастрита отмечается персистенция воспаления в слизистой оболочке желудка, характеризуются дисфункцией вегетативной нервной системы.

Фактором риска неблагоприятного течения постэрадикационного периода H. pylori – ассоциированного гастрита у подростков является инфицирование вирусом Эпштейна-Барр клеток воспалительного инфильтрата с увеличением в них экспрессии белка bcl-2, ответственного за иммортализацию клеток.

Исход H. pylori – ассоциированного гастрита у подростков не зависит от полиморфизма гена TLR9 T-1237C.

Определение полиморфизма гена TLR9 T-1237C помогает прогнозировать риск инфицирования слизистой оболочки желудка вирусом Эпштейна-Барр.

Предложенный усовершенствованный алгоритм наблюдения, основанный на выявлении персистирующей в слизистой оболочке желудка Эпштейна-Барр инфекции у подростков с H. pylori – ассоциированным гастритом, позволит прогнозировать течение постэрадикационного периода и выявить группу риска по развитию эксхеликобактерного гастрита.

Положения, выносимые на защиту

1. Персистирующая в слизистой оболочке желудка инфекция вируса Эпштейна-Барр у подростков с H. pylori – ассоциированным гастритом не имеет каких-либо клинических и морфологических особенностей.

2. Риск неблагоприятного течения постэрадикационного периода у подростков с H. pylori – ассоциированным гастритом, сопровождающегося сохранением воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка после уничтожения инфекта, значительно возрастает при инфицировании вирусом Эпштейна-Барр клеток воспалительного инфильтрата с увеличением в них экспрессии антиапоптотического белка bcl-2, и не зависит от полиморфизма гена TLR9 T-1237C.

Результаты диссертации доложены и обсуждены на: I-м Съезде врачей общей врачебной практики (семейных врачей) Сибирского федерального округа «Общая врачебная практика (семейная медицина) в Сибири: проблемы и решения» (г. Омск, 2010 г.); Всероссийской научно-практической конференции «Социальные аспекты проблем детского туберкулеза» (г. Омск, 2011 г.); Всероссийской научной школе «Превентивная медицина: вызовы XXI века» (г. Омск, 2011 г.); Конкурсе молодых ученых XVI Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (диплом III степени за стендовый доклад) (г. Москва, 2012 г.); научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». (г. Красноярск, 2012 г.); региональной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика «Актуальные вопросы педиатрии (г. Омск, 2012 г.); V-й научной конференции молодых ученых ОмГМА «Итоговая сессия аспирантов выпускного года обучения». (г. Омск, 2013 г.); конкурсе научных работ молодых ученых XVII Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2013 г.); региональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии в практике врача-педиатра» (г. Омск, 2013 г.); научно-практической конференции, посвященной 50-летию БУЗОО «ГДКБ№3» «Современная медицина: диагностика, лечение, профилактика в педиатрии и детской хирургии» (г. Омск, 2013 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и практических занятиях кафедры педиатрии ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия», лечебной работе БУЗ ОО ГДКБ №2 имени города Омска. По результатам исследования подготовлены методические рекомендации для врачей-педиатров, детских гастроэнтерологов «Алгоритм наблюдения за подростками с Helicobacter pylori – ассоциированным гастритом».

По результатам диссертации опубликовано 10 научных статей, из них в журналах по перечню ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации – 5.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 131 странице печатного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 10 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственных исследований, главы «Обсуждение полученных результатов», выводов и списка литературы, включающего 157 литературных источников, в том числе 106 публикаций в зарубежных журналах (изданиях).

Автором были выполнены следующие этапы работ: анализ данных отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, сбор анамнеза, клиническое обследование пациентов, обработка материала, статистический анализ и оценка результатов работы, написание текста диссертации и публикаций в соавторстве.

1.1. Роль вируса Эпштейна-Барр в патологии органов желудочно-кишечного тракта

Общепризнано, что в структуре гастроэнтерологической патологии детского возраста преобладают заболевания верхних отделов пищеварительного тракта, которые, несмотря на все достижения в их диагностике и лечении, имеют неуклонный рост. Если в 70-е годы двадцатого века заболеваемость гастродуоденальной патологией составляла 70-80 случаев на 1000 детского населения, то в 1980-е годы она увеличилась до 120‰, а в конце прошлого столетия выросла до 160-180‰. [8, 43]. В настоящее время этот показатель остается на таком же уровне.

Открытие и изучение Helicobacter pylori (H. pylori) коренным образом изменило представление ученых и врачей о патологии гастродуоденальной зоны. К настоящему времени имеется достаточное количество сведений о природе H. pylori, расшифрован геном бактерии, изучен патогенез заболеваний, связанных с персистенцией H. pylori в организме человека. Разработанный алгоритм диагностики и лечения Н. pylori-ассоциированной патологии у детей способствовал изменению профиля и характера течения воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта, что, в первую очередь, связано с широким внедрением в повседневную практику антихеликобактерной терапии и современных антисекреторных препаратов.

Доказана роль данного микроорганизма в развитии таких заболеваний как, хронический гастрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, аденокарцинома, MALT – лимфома [94].

Однако Helicobacter pylori не единственный микроорганизм, чье патологическое действие может приводить к значительным изменениям в органах и тканях желудочно-кишечного тракта.

На сегодняшний день важными претендентами на роль альтернативного возбудителя гастрита являются представители семейства герпес-вирусов (вирус простого герпеса, цитомегаловирус, герпес 6го, 7го, 8го типов) [109]. Наибольший интерес среди них представляет вирус Эпштейна-Барр, проявляя особую тропность к эпителию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в связи с развитой в ней лимфоидной системой. [67, 132, 146, 156].

Вирус Эпштейна-Барр – это человеческий лимфотропный γ-герпесвирус, являющийся по сути убиквитарным, обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека. Благодаря тому, что вирус Эпштейна-Барр, проникая в В-лимфоциты организма-хозяина, вызывает их неконтролируемую пролиферацию, данный вирус является онкогенным. Международное агентство по изучению рака (IARC) относит вирус Эпштейна-Барр к 1-й группе канцерогенов с доказанной канцерогенностью для человека. Установлена его роль в возникновении таких заболеваний, как лимфома Беркитта, назофаренгиальная карцинома, В-клеточная лимфома у иммунодефицитных лиц [66]. Кроме того, рассматривается его значение при болезни Ходжкина, Т-клеточной лимфоме, рассеянном склерозе. Интересно, что вирус Эпштейна-Барр — первый вирус, выделенный из человеческой опухолевой клетки. Уже после него была установлена канцерогенность вируса гепатита В и С, человеческого лимфотропного вируса-1, человеческого герпес-вируса-8 [154].

Читайте также:  Картофельная запеканка при гастрите рецепты

Большинство людей инфицируются вирусом в детском и подростковом возрасте, и тогда инфекция чаще протекает асимптомно. В развивающихся странах большинство детей инфицируются в течение первых трех лет жизни, и в данных регионах серопозитивность достигает 100% в течение первой декады жизни. В этих случаях первичная инфекция почти всегда протекает асимптомно. В то же время в развитых странах более половины детей остаются неинфицированными вирусом вплоть до конца первого десятилетия жизни, а заражение происходит в более позднем возрасте [135, 136]. В этом случае у 50% лиц развивается инфекционный мононуклеоз — самолимитирующееся доброкачественное лимфопролиферативное заболевание [95].

По разным данным, вирусом Эпштейна-Барр инфицировано около 95-100% населения планеты. После инфицирования организм-хозяин пожизненно становится носителем вируса [100]. Передача вируса происходит со слюной. При острой инфекции вирус внедряется и реплицируется в многослойном плоском эпителии слизистой оболочки ротоглотки [85]. За этим следует латентное инфицирование В-лимфоцитов, в которых вирус и персистирует, хотя до настоящего времени вопрос в какой последовательности происходит инфицирование: эпителиальные клетки – В-лимфоциты или наоборот остается предметом дискуссий. В-лимфотропность вируса доказана его способностью in vitro вызывать иммортализацию покоящихся В-лимфоцитов, превращая их в лимфобластоидные клеточные линии. У иммунокомпетентных лиц реактивация ВЭБ, ведущая к иммортализации В-лимфоцитов находится под строгим контролем цитотоксических Т-лимфоцитов [125].

Выделение вируса со слюной чаще происходит при первичном инфицировании, однако вирус в слюне обнаруживают и через много лет после первичной инфекции. Интересным представляется тот факт, что после колонизации вирусом В-лимфоцитов в одном из органов, реактивация возможна в любой другой слизистой оболочке, имеющей лимфоидную систему [123].

Существуют 2 типа вируса Эпштейна-Барр: вирус Эпштейна-Барр 1(А) широко распространен в мире и обладает выраженной трансформирующей способностью; вирус Эпштейна-Барр 2 (В) персистирует главным образом среди африканцев и трансформирующей способностью обладает в меньшей степени. Клетками-мишенями вируса Эпштейна-Барр являются: В-клетки, эпителиальные клетки, Т-клетки, NK клетки и клетки гладкой мускулатуры. В В-лимфоцитах периферической крови вирус находится в латентном состоянии, при этом экспрессируется только часть вирусного генома, тогда как в эпителиальных клетках ротоглотки имеет место продуктивная (литическая) инфекция, сопровождающаяся продукцией зрелых вирусных частиц и гибелью инфицированных клеток. Предполагается, что главным резервуаром вируса является малая фракция В-лимфоцитов — покоящиеся В-клетки с фенотипом CD19+, CD23+, CD80–. Инфицирование В-клеток осуществляется через взаимодействие вирусного оболочечного гликопротеина gp350 (gp340)/220 c рецептором для C3d компонента комплемента СR2 (CD21). Идентичные или схожие молекулы были обнаружены и на Т-лимфоцитах, клетках фолликулярного дендритного ретикулума и некоторых эпителиальных клетках. Исследования показали, что клеточный тропизм ВЭБ не ограничен взаимодействием с СD21, поскольку вирус был также обнаружен в CD21-негативных клетках (в частности, в эпителиальных клетках). Инфицирование последних может происходить в результате вызываемого вирусом Эпштейна-Барр слияния вирус-содержащих В-клеток с другими клетками (эпителиальными, Т-клетками, а также фибробластами), у которых C3d/ EBV рецептор отсутствует [144].

Предложено несколько моделей связывания вируса Эпштейна-Барр с эпителиальными клетками, свободными от CD-21. Согласно одной из них, вирионы вируса Эпштейна-Барр, покрытые IgA, специфичным для gp350/220 могут эффективно связываться с полимерным IgA рецептором [144]. Полимерный IgA широко представлен в слюне и связан с белком секреторного компонента, который является трансмембранным протеином, экспрессирующимся на базолатеральной поверхности поляризованных эпителиальных клеток. Комплекс вирус Эпштейна-Барр – IgA — белок секреторного компонента проникает внутрь эпителиальных клеток с помощью эндоцитоза [76]. Другая модель предполагает взаимодействие ВЭБ-мембранного белка BMRF2 и интегринов на поверхности поляризованных эпителиальных клеток [152].

Детальные молекулярные механизмы, с помощью которых вирус инфицирует эпителиальные клетки до сих пор остаются неясными. В частности, не определены клеточные рецепторы на эпителиальных клетках для вируса Эпштейна-Барр. Необходимы дальнейшие исследования для ответа на эти вопросы [78].

Имеются данные, что только латентная инфекция вируса Эпштейна-Барр ассоциирована с различными типами неоплазм и гематологических расстройств. Набор стратегий, используемый генами вируса Эпштейна-Барр во время латентной инфекции для ускользания от иммунного контроля хозяина: 1) минимальная экспрессия антигенов вируса Эпштейна-Барр, контролируемых цитотоксических лимфоцитов хозяина, 2) подавление экспрессии молекул клеточной адгезии и 3) выработка вирусных цитокинов, ингибирующих действие цитотоксических лимфоцитов хозяина [92].

Среди генов латентной инфекции, обладающих трансформирующими потенциями, следует назвать латентные мембранные белки 1 и 2А (LMP-1 и LMP-2А), а также ядерные белки вируса 1 и 2 (EBNA1 и EBNA2), ведущие клетку во время латентной инфекции к иммортализации. У здоровых лиц ранняя фаза вызванной вирусом В-клеточной пролиферации обрывается нарастающим Т-клеточным иммунным ответом, что сопровождается уничтожением большей части инфицированных клеток цитотоксическими Т-лимфоцитами. Несмотря на это, пул В-клеток, латентно инфицированных вирусом Эпштейна-Барр, и его репликация в ротоглотке никогда полностью не элиминируются. В патологических случаях индуцированная вирусом пролиферация тех или иных клеток усиливается действием дополнительных факторов, что ведет к накоплению мутаций в клеточной ДНК, ее повреждению и возникновению опухоли. При этом разная частота той или иной вирус Эпштейна-Барр — ассоциированной опухоли в разных географических регионах предполагает воздействие определенного спектра неблагоприятных факторов окружающей среды в конкретном регионе и наличие соответствующей генетико-иммунологической основы у населения для их возникновения. [6, 63].

Как было описано выше, одним из механизмов, способствующих «ускользанию» вируса от надзора иммунной системы организма-хозяина, является способность вируса кодировать выработку ряда важных белков, которые обладают структурной и функциональной схожестью с некоторыми человеческими белками. Одним из них является BCRF1, который по последовательности на 84% гомологичен человеческому ИЛ-10 [103]. ИЛ-10 известен тем, что ингибирует активаторную и эффекторную функции Т-клеток, моноцитов, макрофагов, а также является фактором роста и активации В-лимфоцитов [122]. Рядом авторов признается, что, подавляя надзор иммунной системы хозяина, вирусный гомолог человеческого ИЛ-10, способствует латентной инфекции [75, 99, 107]. Другой белок, BHRF1, на 25% гомологичный человеческому антиапоптотическому белку bcl-2, также способен защищать В-лимфоциты от апоптоза [84].

В настоящее время много работ посвящено исследованию роли вируса в возникновении карциномы желудка, хотя до конца не ясны истинные патогенетические механизмы этого процесса [87].

В 1990 году Burke A. P. с соавторами с помощью метода полимеразной цепной реакции и гибридизации in situ обнаружили геном вируса Эпштейна-Барр в клетках карциномы желудка. В литературе имеются разрозненные данные, в которых указывается на ассоциацию вируса Эпштейна-Барр с карциномой желудка в 3-18 % случаев. Ежегодно в мире более чем у 90 тыс. человек развивается вирус Эпштейна-Барр — ассоциированная карцинома желудка, что составляет примерно 10% от всех случаев рака желудка. [154].

Группой ученых идентифицированы гены, ответственные за развитие вирус Эпштейна-Барр-ассоциированной аденокарциномы желудка [104]. Данное открытие в будущем, возможно, позволит проводить таргетную терапию в отношении вирус Эпштейна-Барр — ассоциированной карциномы желудка.

Взаимоотношения вируса с главным «действующим лицом» на патологической сцене слизистой оболочки желудка – H. pylori – в настоящее время мало изучены. По данным Junko Minoura-Etoh и соавт. (2006) [98] у H. pylori-инфицированных пациентов антигены вируса Эпштейна-Барр в слизистой оболочке желудка встречаются достоверно чаще, нежели у Н. pylori-негативных. Данный факт может говорить в пользу того, что для вируса Эпштейна-Барр необходимы определенные условия, при которых возможна его персистенция в тканях желудка.

источник

Изучение вируса Эпштейна-Барр в последние годы радикально изменило представление обо всём, что касается здоровья. Он изводит человеческий организм по полной программе, вызывая самые разные и порой никак не связанные между собой патологии.

Оказалось, что вирус Эпштейна-Барр из разряда тех заболеваний, которые раньше и болезнями никто не считал, наносит существенный вред человеку, к тому же является первопричиной и пусковым механизмом множества неприятных и даже опасных проблем в плане здоровья.

Эта инфекция не поддаётся полному истреблению и продолжает портить жизнь человеку с момента внедрения в организм, вызывая самые непредсказуемые последствия. Вирус Эпштейна-Барр по статистике обитает в теле 60% детей возрастом до 5-ти лет и практически у 100% взрослого населения планеты Земля.

Этот вирус из семейства герпетических, а именно герпес 4-го типа. Вирус Эпштейна-Барр наносит удар по иммунитету, ЦНС, а также всем системам и органам человека.

Внедряясь через слизистые оболочки рта и носа, проникает в кровоток и разносится по организму. Именно поэтому ВЭБ очень многоликий и может иметь различные проявления, начиная от лёгкого недомогания до чрезвычайно серьёзных проблем со здоровьем.

В медицинской литературе, для лучшего визуального восприятия вирус Эпштейна-Барр обозначается аббревиатурой VEB или ВЕБ.

ВЕБ один из самых часто встречающихся вирусов в мире среди населения. Согласно статистике ВОЗ (всемирной организации здравоохранения) 9 человек из 10 носители этой герпетической инфекции.

Несмотря на это его исследования начались совсем недавно, поэтому нельзя говорить, что он достаточно хорошо изучен. Часто дети инфицируются ВЕБ внутриутробно или в первые несколько месяцев после рождения.

Последние исследования показывают, что именно вирус Эпштейна-Барр является провоцирующим фактором других патологий, что не поддаются полному излечению.

  • Ревматоидного полиартрита;
  • Аутоиммунного тиреоидина;
  • Сахарного диабета.

Однако к заболеваниям инфекция приводит не самостоятельно, а взаимодействуя с другими вирусными поражениями.

Зачастую именно герпес выступает причиной упадка жизненных сил.

Источниками инфекции ВЕБ выступают:

  • Те, у кого он присутствует в активной форме с последних дней инкубационного периода;
  • Люди, которые заразились вирусом более полугода назад;
  • Любой носитель вируса — потенциальный источник инфицирования для всех с кем контактирует.

Наиболее уязвимые категории для потенциального заражения:

  • Женщины в период беременности;
  • ВИЧ позитивные;
  • Дети в возрасте до 10-ти лет.

Пути передачи ВЕБ:

        • Развитие онкопатологий: Заболевания аутоимунной системы:
              • Стадии инфицирования анти-IgG-NA анти-IgG-ЕА анти-IgG-VCA анти-IgM-VCA
                Вируса в организме нет
                Первичное заражение +
                Первичная инфекция в острой стадии ++ ++++ ++
                Недавнее инфицирование (до полугода) ++ ++++ +
                Инфицирование произошло в прошлом + -/+ +++
                Хроническое течение -/+ +++ ++++ -/+
                Вирус в стадии реактивации (обострения) -/+ +++ ++++ -/+
                Наличие опухолей, спровоцированных ВЭБ -/+ +++ ++++ -/+

ВЭБ, как и остальные герпетические инфекции не поддаётся полному излечению. Клетки ВЭБ остаются в организме на всю жизнь, и влияние их контролируется иммунной системой. Когда иммунитет снижается, то вирус переходит в активную форму.

К ним относятся такие основные принципы:

  • Активность инфекции блокируется противовирусными препаратами и стимуляцией общей сопротивляемости организма. При всех своих возможностях даже современная медицина не может помочь убить все клетки вируса Эпштейна-Барр, или полностью вывести их из организма;
  • Инфекционный мононуклеозлечится в условиях стационара или в домашних условиях под наблюдением специалиста;
  • Дополнительно пациенту назначается соблюдения постельного режима и рациональное питание с ограничением физической активности. Больному рекомендуется обильное питьё, включение в рацион кисломолочных продуктов, витаминные комплексы, питание с достаточным содержанием белка. Исключение продуктов, способных вызвать аллергические реакции;
  • Синдром хронической усталости помогут нейтрализовать:
    • Соблюдение режима сна и отдыха;
    • Рациональное питание;
    • Витаминные комплексы;
    • Умеренные физические нагрузки;
  • Медикаментозное лечение ВЭБ комплексное и направлено на укрепление иммунитета, снятие симптоматических проявлений, снижение их агрессивности. А также включает в себя профилактические меры с целью предупреждения осложнений.

Для медикаментозной терапии могут быть назначены следующие препараты.

Иммуностимулирующие препараты — средства применяются в периоды обострения ВЭБ и для восстановления после инфекционного мононуклеоза:

источник

Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции? Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей? Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?

Какие заболевания могут вызвать вирус Эпштейна-Барра? Какие симптомы типичны для ВЭБ-инфекции?

Существуют ли строго специфичные для ВЭБ изменения лабораторных показателей?

Что включает в себя комплексная терапия ВЭБ-инфекции?

В последние годы наблюдается рост числа больных, страдающих хроническими рецидивирующими герпес-вирусными инфекциями, которые во многих случаях сопровождаются выраженным нарушением общего самочувствия и целым рядом терапевтических жалоб. Наиболее широко распространены в клинической практике лабиальный герпес (чаще вызывается Herpes Simplex I), опоясывающий лишай (Herpes zoster) и генитальный герпес (чаще вызывается Herpes simplex II); в трансплантологии и гинекологии часто встречаются заболевания и синдромы, вызванные цитомегаловирусом (Cytomegalovirus). Однако о хронической инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), и ее формах врачи общей практики осведомлены явно недостаточно.

ВЭБ был впервые выделен из клеток лимфомы Беркетта 35 лет назад. Вскоре стало известно, что вирус может вызывать у человека острый мононуклеоз и назофарингеальную карциному. В настоящее время установлено, что ВЭБ ассоциирован с целым рядом онкологических, преимущественно лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний (классические ревматические болезни, васкулиты, неспецифический язвенный колит и др.). Кроме того, ВЭБ может вызывать хронические манифестные и стертые формы заболевания, протекающие по типу хронического мононуклеоза [1, 3, 6, 9,12]. Вирус Эпштейна—Барр относится к семейству герпес-вирусов, подсемейство гамма-герпес-вирусов и род лимфокриптовирусов, содержит две молекулы ДНК и обладает способностью, как и другие вирусы этой группы, пожизненно персистировать в организме человека [6, 8]. У части больных на фоне иммунной дисфункции и наследственной предрасположенности к той или иной патологии ВЭБ может вызывать различные заболевания, о которых упоминалось выше. ВЭБ инфицирует человека, проникая через интактные эпителиальные слои путем трансцитоза в нижележащую лимфоидную ткань миндалин, в частности В-лимфоциты [7]. Проникновение ВЭБ в В-лимфоциты осуществляется через рецептор этих клеток CD21 — рецептор к С3d-компоненту комплемента. После инфицирования число пораженных клеток увеличивается посредством вирус-зависимой клеточной пролиферации. Инфицированные В-лимфоциты могут значительное время находиться в тонзиллярных криптах, что позволяет вирусу выделяться во внешнюю среду со слюной.

Читайте также:  При лечении гастрита глотают трубку

С инфицированными клетками ВЭБ распространяется по другим лимфоидным тканям и периферической крови. Созревание В-лимфоцитов в плазматические клетки (что происходит в норме при их встрече с соответствующим антигеном, инфектом) стимулирует размножение вируса, а последующая гибель (апоптоз) этих клеток приводит к выделению вирусных частиц [7] в крипты и слюну. В инфицированных вирусом клетках возможно два вида размножения: литический, то есть приводящий к гибели, лизису, клетки-хозяина, и латентный, когда число вирусных копий небольшое и клетка не разрушается. ВЭБ может длительно находиться в В-лимфоцитах и эпителиоцитах назофарингеальной области и слюнных желез. Кроме того, он способен инфицировать другие клетки: Т-лимфоциты, NK-клетки, макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты сосудов [1, 6, 8, 9]. В ядре клетки-хозяина ДНК ВЭБ может формировать кольцевую структуру — эписому, либо встраиваться в геном, вызывая хромосомные нарушения [14].

При острой или активной инфекции преобладает литическая репликация вируса.

Активное размножение вируса может происходить в результате ослабления иммунологического контроля, а также стимуляции размножения клеток, инфицированных вирусом под действием целого ряда причин: острой бактериальной или вирусной инфекции, вакцинации, стрессов и др.

По данным большинства исследователей, сегодня примерно 80—90% населения инфицировано ВЭБ. Первичная инфекция чаще возникает в детском или молодом возрасте. Пути передачи вируса различны: воздушно-капельный, контактно-бытовой, трансфузионный, половой, трансплацентарный. После заражения ВЭБ репликация вируса в организме человека и формирование иммунного ответа могут протекать бессимптомно либо проявляться в виде незначительных признаков ОРВИ. Но при попадании большого количества инфекта и/или наличии в данный период значимого ослабления иммунной системы у пациента может развиться картина инфекционного мононуклеоза. Возможно несколько вариантов исхода острого инфекционного процесса:

  • выздоровление (ДНК вируса можно выявить только при специальном исследовании в единичных В-лимфоцитах или эпителиальных клетках);
  • бессимптомное вирусоносительство или латентная инфекция (вирус определяется в слюне или лимфоцитах при чувствительности метода ПЦР 10 копий в пробе);
  • хроническая рецидивирующая инфекция: а) хроническая активная ВЭБ-инфекция по типу хронического инфекционного мононуклеоза; б) генерализованная форма хронической активной ВЭБ-инфекции с поражением ЦНС, миокарда, почек и др.; в) ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром; г) стертые или атипичные формы ВЭБ-инфекции: длительный субфебрилитет неясного генеза, клиника вторичного иммунодефицита — рецидивирующие бактериальные, грибковые, часто микст-инфекции респираторного и желудочно-кишечного тракта, фурункулез и другие проявления;
  • развитие онкологического (лимфопролиферативного) процесса (множественные поликлональные лимфомы, назофарингеальная карцинома, лейкоплакии языка и слизистых ротовой полости, рак желудка и кишечника и др.);
  • развитие аутоиммунного заболевания — системной красной волчанки, ревматоидного артрита, синдрома Шегрена и др. (следует отметить, что две последние группы заболеваний могут развиваться через большой промежуток времени после инфицирования);
  • согласно результатам исследований нашей лаборатории (и на основании ряда зарубежных публикаций), мы сделали вывод, что ВЭБ может играть важную роль в возникновении синдрома хронической усталости [4].

Ближайший и отдаленный прогноз для больного с острой инфекцией, вызванной ВЭБ, зависит от наличия и степени выраженности иммунной дисфункции, генетической предрасположенности к тем или иным ВЭБ-ассоциированным заболеваниям (см. выше), а также от наличия ряда внешних факторов (стрессы, инфекции, операционные вмешательства, неблагоприятное воздействие окружающей среды), повреждающих иммунную систему. Было обнаружено, что ВЭБ обладает большим набором генов, дающим ему возможность в определенной мере ускользать от иммунной системы человека. В частности, ВЭБ вырабатывает белки — аналоги ряда человеческих интерлейкинов и их рецепторов, изменяющих иммунный ответ [5]. В период активного размножения вирус продуцирует ИЛ-10-подобный белок, который подавляет Т-клеточный иммунитет, функцию цитотоксических лимфоцитов, макрофагов, нарушает все этапы функционирования естественных киллеров (то есть важнейших систем противовирусной защиты). Другой вирусный белок (BI3) также может подавлять Т-клеточный иммунитет и блокировать активность клеток-киллеров (через подавление интерлейкина-12). Еще одно свойство ВЭБ, как и других герпес-вирусов, высокая мутабельность, позволяет ему на определенное время избегать воздействия специфических иммуноглобулинов (которые были наработаны к вирусу до его мутации) и клеток иммунной системы хозяина. Таким образом, размножение ВЭБ в организме человека может явиться причиной усугубления (возникновения) вторичного иммунодефицита.

Хроническая активная ВЭБ-инфекция (ХА ВЭБИ) характеризуется длительным рецидивирующим течением и наличием клинических и лабораторных признаков вирусной активности [9]. Пациентов беспокоят слабость, потливость, нередко — боли в мышцах и суставах, наличие кожных высыпаний, кашель, затрудненное носовое дыхание, дискомфорт в горле, боли, тяжесть в правом подреберье, прежде нехарактерные для данного больного головные боли, головокружение, эмоциональная лабильность, депрессивные расстройства, нарушение сна, снижение памяти, внимания, интеллекта. Часто наблюдаются субфебрильная температура, увеличение лимфоузлов, гепатоспленомегалия различной степени выраженности. Нередко эта симптоматика имеет волнообразный характер. Иногда больные описывают свое состояние как хронический грипп.

У значительной части больных с ХА ВЭБИ наблюдается присоединение других герпетических, бактериальных и грибковых инфекций (герпес-лабиалис, генитальный герпес, молочница, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта).

ХА ВЭБИ характеризуется лабораторными (косвенными) признаками вирусной активности, а именно относительным и абсолютным лимфомоноцитозом, наличием атипичных мононуклеаров, реже моноцитозом и лимфопенией, в ряде случаев анемией и тромбоцитозом. При исследовании иммунного статуса у больных ХА ВЭБИ наблюдаются изменение содержания и функции специфических цитотоксических лимфоцитов, естественных киллеров, нарушение специфического гуморального ответа (дисиммуноглобулинемия, длительное отсутствие наработки иммуноглобулина G (IgG) или так называемое отсутствие сероконверсии к позднему нуклеарному антигену вируса — EBNA, что отражает несостоятельность иммунологического контроля размножения вируса. Кроме того, по нашим данным, более чем у половины больных снижена способность к стимулированной продукции интерферона (ИФН), повышено содержание сывороточного ИФН, имеют место дисиммуноглобулинемия, нарушение авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), уменьшено содержания DR+лимфоцитов, нередко повышены показатели циркулирующих иммунных комплексов и антител к ДНК.

У лиц с выраженной иммунной недостаточностью возможно возникновение генерализованных форм ВЭБ-инфекции с поражением центральной и периферической нервной систем (развитие менингита, энцефалита, мозжечковой атаксии, полирадикулоневритов), а также с поражением других внутренних органов (развитие миокардита, гломерулонефрита, лимфоцитарного интерстициального пневмонита, тяжелых форм гепатита). Генерализованные формы ВЭБ-инфекции нередко заканчиваются летальным исходом [10, 15].

ВЭБ-ассоциированный гемофагоцитарный синдром характеризуется развитием анемии или панцитопении. Часто сочетается с ХА ВЭБИ, инфекционным мононуклеозом и лимфопролиферативными заболеваниями. В клинической картине преобладают интермиттирующая лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфоаденопатия, панцитопения или выраженная анемия, печеночная дисфункция, коагулопатия. Гемофагоцитарный синдром, развивающийся на фоне инфекционного мононуклеоза, характеризуется высокой летальностью (до 35%). Вышеописанные изменения объясняют гиперпродукцией провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ1 и ряда других) Т-клетками, инфицированными вирусом. Эти цитокины активируют систему фагоцитов (размножение, дифференцировку и функциональную активность) в костном мозге, периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах. Активированные моноциты и гистиоциты начинают поглощать клетки крови, что приводит к их разрушению. Более тонкие механизмы этих изменений находятся в стадии изучения.

По нашим данным, ХА ВЭБИ нередко протекает стерто или под масками других хронических заболеваний.

Можно выделить две наиболее часто встречающиеся формы латентной вялой ВЭБ-инфекции. В первом случае больных беспокоит длительный субфебрилитет неясного генеза, слабость, боли в периферических лимфоузлах, миалгии, артралгии. Характерна также волнообразность симптоматики [11]. У другой категории больных помимо вышеописанных жалоб имеют место маркеры вторичного иммунодефицита в виде ранее нехарактерных для них частых инфекций дыхательных путей, кожи, желудочно-кишечного тракта, гениталий, которые на фоне терапии полностью не проходят или же быстро рецидивируют. Наиболее часто в анамнезе этих пациентов имеют место длительные стрессовые ситуации, чрезмерные психические и физические перегрузки, реже — увлечение голоданием, модными диетами и т. д. Нередко вышеописанное состояние развивалось после перенесенной ангины, ОРЗ, гриппоподобного заболевания. Характерными для этого варианта инфекции также являются устойчивость и длительность симптоматики — от шести месяцев до 10 и более лет. При повторных обследованиях обнаруживают ВЭБ в слюне и/или лимфоцитах периферической крови. Как правило, повторные углубленные обследования, проводимые у большинства этих пациентов, не позволяют обнаружить других причин длительного субфебрилитета и развития вторичного иммунодефицита.

Очень важен для постановки диагноза ХА ВЭБИ является и тот факт, что в случае устойчивого подавления вирусной репликации удается достичь длительной ремиссии у большинства пациентов. Диагностика ХА ВЭБИ затруднена из-за отсутствия специфических клинических маркеров заболевания. Определенный «вклад» в гиподиагностику вносит и недостаточная информированность практических врачей о данной патологии. Тем не менее, учитывая прогрессирующий характер ХА ВЭБИ, а также серьезность прогноза (риск развития лимфопролиферативных и аутоиммунных заболеваний, высокая летальность при развитии гемофагоцитарного синдрома), при подозрении на ХА ВЭБИ необходимо проводить соответствующее обследование. Наиболее характерный клинический симптомокомплекс при ХА ВЭБИ — это длительный субфебрилитет, слабость и снижение работоспособности, боли в горле, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, печеночная дисфункция, психические нарушения. Важным симптомом является отсутствие полного клинического эффекта от проведения общепринятой терапии астенического синдрома, общеукрепляющей терапии, а также от назначения антибактериальных препаратов.

При проведении дифференциальной диагностики ХА ВЭБИ в первую очередь следует исключить следующие заболевания:

  • другие внутриклеточные, в том числе вирусные инфекции: ВИЧ, вирусные гепатиты, цитомегаловирусную инфекцию, токсоплазмоз и др.;
  • ревматические заболевания, в том числе и ассоциированные с ВЭБ-инфекцией;
  • онкологические заболевания.
  • Клинический анализ крови: могут наблюдаться незначительный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз с атипичными мононуклеарами, в ряде случаев гемолитическая анемия вследствие гемофагоцитарного синдрома или аутоиммунная анемия, возможно, тромбоцитопения или тромбоцитоз.
  • Биохимический анализ крови: выявляются повышение уровня трансаминаз, ЛДГ и других ферментов, белков острой фазы, таких, как СРБ, фибриноген и др.

Как уже упоминалось выше, все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях).

  • Иммунологическое обследование: желательно оценить основные показатели противовирусной защиты: состояние системы интерферона, уровень иммуноглобулинов основных классов, содержание цитотоксических лимфоцитов (CD8+), Т-хелперов (CD4+).

По нашим данным, в иммунном статусе при ВЭБ-инфекции встречаются два вида изменений: повышенная активность отдельных звеньев иммунной системы и/или дисбаланс и недостаточность других. Признаками напряженности противовирусного иммунитета могут быть повышенные уровни ИФН в сыворотке крови, IgА, IgМ, IgЕ, ЦИК, нередко — появление антител к ДНК, повышение содержания естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+) и/или цитотоксических лимфоцитов (CD8+). Система фагоцитов может быть активирована.

В свою очередь, иммунная дисфункция/недостаточность при этой инфекции проявляется снижением способности к стимулированной продукции ИФН альфа и/или гамма, дисиммуноглобулинемией (снижение содержания IgG, реже IgА, повышение содержания Ig М), снижением авидности антител (их способности прочно связываться с антигеном), снижением содержания DR+лимфоцитов, CD25+ лимфоцитов, то есть активированных Т-клеток, уменьшением числа и функциональной активности естественных киллеров (CD16+), Т-хелперов (CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), снижением функциональной активности фагоцитов и/или изменением (извращением) их реакции на стимулы, в том числе на иммунокорректоры.

  • Серологические исследования: повышение титров антител (АТ) к антигенам (АГ) вируса является критерием наличия инфекционного процесса в настоящее время или свидетельством контакта с инфекцией в прошлом. При острой ВЭБ-инфекции, в зависимости от стадии болезни, в крови определяются разные классы АТ к АГ вируса, происходит смена «ранних» АТ на «поздние».

Специфические IgM-АТ появляются в острой фазе заболевания или в период обострения и через четыре–шесть недель, как правило, исчезают. IgG-АТ к ЕА (ранние) также появляются в острой фазе, являются маркерами активной репликации вируса и при выздоровлении снижаются за три–шесть месяцев. IgG-АТ к VCA (ранние) определяются в остром периоде с максимумом ко второй–четвертой неделе, затем их количество снижается, и пороговый уровень сохраняется длительное время. IgG-АТ к EBNA выявляются спустя два — четыре месяца после острой фазы, и их выработка сохраняется в течение всей жизни.

По нашим данным, при ХА ВЭБИ более чем у половины больных в крови определяются «ранние» IgG-АТ, в то время как специфические IgM-АТ определяются значительно реже, при этом содержание поздних IgG-АТ к EBNA колеблется в зависимости от стадии обострения и состояния иммунитета.

Надо отметить, что проведение серологического исследования в динамике помогает в оценке состояния гуморального ответа и эффективности противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

  • ДНК-диагностика ХА ВЭБИ. С помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) определение ДНК ВЭБ проводят в различных биологических материалах: слюне, сыворотке крови, лейкоцитах и лимфоцитах периферической крови. При необходимости проводят исследование в биоптатах печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д. Метод ПЦР-диагностики, характеризующийся высокой чувствительностью, нашел применение во многих областях, например в криминалистике: в частности, в тех случаях, когда необходимо идентифицировать минимальные следовые количества ДНК.

Использование данного метода в клинической практике для выявления того или иного внутриклеточного агента из-за слишком высокой его чувствительности нередко затруднено, так как нет возможности отличить здоровое носительство (минимальное количество инфекта) от проявлений инфекционного процесса с активным размножением вируса. Поэтому для клинических исследований используют ПЦР-методику с заданной, более низкой чувствительностью. Как показали наши исследования, применение методики с чувствительностью 10 копий в пробе (1000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет выявлять здоровых носителей ВЭБ, в то время как снижение чувствительности метода до 100 копий (10000 ГЭ/мл в 1 мл образца) дает возможность диагностировать лиц с клинико-иммунологическими признаками ХА ВЭБИ.

Мы наблюдали больных с наличием клинических и лабораторных данных (в том числе результатов серологических исследований), характерных для вирусной инфекции, у которых при первичном обследовании анализ на ДНК ВЭБ в слюне и клетках крови был отрицательным. Важно отметить, что в этих случаях нельзя исключить репликацию вируса в желудочно-кишечном тракте, костном мозге, коже, лимфоузлах и др. Только повторное обследование в динамике может подтвердить или исключить наличие или отсутствие ХА ВЭБИ.

Таким образом, для постановки диагноза ХА ВЭБИ помимо проведения общеклинического обследования необходимы исследование иммунного статуса (противовирусного иммунитета), ДНК, диагностика инфекции в различных материалах в динамике, серологические исследования (ИФА).

В настоящее время общепринятых схем лечения ХА ВЭБИ не существует. Однако современные представления о влиянии ВЭБ на организм человека и данные об имеющемся риске развития серьезных, нередко фатальных заболеваний показывают необходимость проведения терапии и диспансерного наблюдения у больных, страдающих ХА ВЭБИ.

Читайте также:  Как живете с атрофическим гастритом

Данные литературы и опыт нашей работы позволяют дать патогенетически обоснованные рекомендации по терапии ХА ВЭБИ. В комплексном лечении данного заболевания используют следующие препараты:

  • препараты интерферона-альфа, в ряде случаев в сочетании с индукторами ИФН [2] — (создание антивирусного состояния незараженных клеток, подавление размножения вируса, стимуляция естественных киллеров, фагоцитов);
  • аномальные нуклеотиды (подавляют размножение вируса в клетке);
  • иммуноглобулины для внутривенного введения (блокада «свободных» вирусов, находящихся в межклеточной жидкости, лимфе и крови);
  • аналоги тимических гормонов (способствуют функционированию Т-звена, кроме того, стимулирует фагоцитоз);
  • глюкокортикоиды и цитостатики (уменьшают репликацию вируса, воспалительную реакцию и повреждение органов).

Другие группы лекарств, как правило, играют вспомогательную роль.

До начала лечения желательно обследовать членов семьи больного на предмет выделения вирусов (со слюной) и возможности повторного инфицирования пациента, при необходимости подавление вирусной репликации проводят и у членов семьи.

  • Объем терапии больных с хронической активной ВЭБ-инфекцией (ХА ВЭБИ) может быть различным, в зависимости от длительности заболевания, тяжести состояния и иммунных расстройств. Лечение начинают с назначения антиоксидантов и проведения детоксикации. В среднетяжелых и тяжелых случаях начальные этапы терапии желательно проводить в условиях стационара.

Препаратом выбора является интерферон-альфа, в среднетяжелых случаях назначаемый в виде монотерапии [14]. Хорошо зарекомендовал себя (в том, что касается биологической активности и переносимости) отечественный рекомбинантный препарат реаферон, при этом стоимость его существенно ниже, чем у зарубежных аналогов. Используемые дозы ИФН-альфа различаются в зависимости от веса, возраста, переносимости препарата. Минимальные дозы — 2 млн. ЕД в сутки (по 1 млн. ЕД два раза в день внутримышечно), первую неделю ежедневно, затем три раза в неделю в течение трех–шести месяцев. Оптимальные дозы — 4–6 млн. ЕД (по 2—3 млн. ЕД два раза в день).

ИФН-альфа, как провоспалительный цитокин, может вызвать гриппоподобную симптоматику (лихорадка, головные боли, головокружение, миалгии, артралгии, вегетативные расстройства — изменение АД, ЧСС, реже диспептические явления).

Выраженность указанных симптомов зависит от дозы и индивидуальной переносимости препарата. Это преходящие симптомы (исчезают через 2—5 дней от начала лечения), и часть из них контролируется назначением нестероидных противовоспалительных средств. При лечении препаратами ИФН-альфа могут возникать обратимые тромбоцитопения, нейтропения, кожные реакции (зуд, сыпи разнообразного характера), редко — алопеция. Длительное применение ИФН-альфа в больших дозах может привести к иммунной дисфункции, клинически проявляющейся фурункулезом, другими гнойничковыми и вирусными поражениями кожи.

В среднетяжелых и тяжелых случаях, а также при неэффективности препаратов ИФН-альфа к лечению необходимо подключать аномальные нуклеодиты — валацикловир (валтрекс), ганцикловир (цимевен) или фамцикловир (фамвир).

Курс лечения аномальными нуклеотидами должен составлять не менее 14 дней, первые семь дней желательно внутривенное введение препарата.

В случаях тяжелого течения ХА ВЭБИ в комплексную терапию включают также препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения в дозе 10—15 г. При необходимости (по результатам иммунологического обследования) — назначают иммунокорректоры с Т-активирующей способностью или замещающие тимические гормоны (тимоген, иммунофан, тактивин, и др.) в течение одного-двух месяцев с постепенной отменой или переходом на поддерживающие дозы (два раза в неделю).

Лечение ВЭБ-инфекции необходимо проводить под контролем клинического анализа крови (один раз в 7—14 дней), биохимического анализа (один раз в месяц, при необходимости чаще), иммунологического исследования — через один-два месяца.

  • Лечение больных с генерализованной ВЭБ-инфекцией проводится в стационаре, совместно с невропатологом.

К противовирусной терапии препаратами ИФН-альфа и аномальными нуклеотидами в первую очередь подключают системные кортикостероиды в дозах: парентерально (в пересчете на преднизолон) 120–180 мг в сутки, или 1,5–3 мг/кг, возможно использование пульс-терапии метипредом 500 мг в/в капельно, или внутрь по 60–100 мг в сутки. Внутривенно вводят плазму и/или препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения. При выраженной интоксикации показаны введение детоксицирующих растворов, плазмаферез, гемосорбция, назначение антиоксидантов. В тяжелых случаях применяют цитостатики: этопозид, циклоспорин (сандиммун или консупрен).

  • Лечение больных ВЭБ-инфекцией, осложненной ГФС, необходимо проводить в стационаре. Если ведущим в клинической картине и прогнозе жизни является ГФС, терапию начинают с назначения больших доз кортикостероидов (блокада продукции провоспалительных цитокинов и фагоцитарной активности), в наиболее тяжелых случаях с цитостатиками (этопозид, циклоспорин) на фоне применения аномальных нуклеотидов [13].
  • Лечение больных с латентной стертой ВЭБ-инфекцией может проводиться амбулаторно; терапия включает назначение интерферона-альфа (возможно чередование с препаратами индукторов ИФН). При недостаточной эффективности подключают аномальные нуклеотиды, препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения; по результатам иммунологического обследования назначают иммунокорректоры (Т-активаторы). В случаях так называемого «носительства», или «бессимптомной латентной инфекции» с наличием специфического иммунного ответа на размножение вируса проводится наблюдение и лабораторный контроль (клинический анализ крови, биохимия, ПЦР-диагностика, иммунологическое обследование) через три-четыре месяца.

Лечение назначают при появлении клиники ВЭБ-инфекции или при формировании признаков ВИД.

Проведение комплексной терапии с включением указанных выше препаратов позволяет добиться ремиссии заболевания у части пациентов с генерализованной формой заболевания и при гемофагоцитарном синдроме. У больных со среднетяжелыми проявлениями ХА ВЭБИ и в случаях стертого течения заболевания эффективность терапии выше (70—80%) помимо клинического эффекта часто удается добиться подавления репликации вируса.

После подавления размножения вируса и получения клинического эффекта важно продлить ремиссию. Показано проведение санаторно-курортного лечения.

Больных следует информировать о важности соблюдения режима труда и отдыха, полноценного питания, ограничения/прекращения приема алкоголя; при наличии стрессовых ситуаций необходима помощь психотерапевта. Кроме того, при необходимости проводят поддерживающую иммунокорригирующую терапию.

Таким образом, лечение больных с хронической Эпштейн—Барр-вирусной инфекцией является комплексным, проводится под лабораторным контролем и включает применение препаратов интерферона-альфа, аномальных нуклеотидов, иммунокорректоров, заместительных иммунотропных препаратов, глюкокортикоидных гормонов, симптоматических средств.

  1. Гурцевич В. Э., Афанасьева Т. А. Гены латентной инфекции Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их роль в возникновении неоплазий // Русский журнал . 1998; Т. 2, № 1: 68-75.
  2. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый перспективный класс имммуномодуляторов // Аллергология. 1998. № 4. С. 26-32.
  3. Егорова О. Н., Балабанова Р. М., Чувиров Г. Н. Значение антител к герпетическим вирусам, определяемых у больных с ревматическими заболеваниями // Терапевтический архив. 1998. № 70(5). С. 41-45.
  4. Малашенкова И. К., Дидковский Н. А., Говорун В. М., Ильина Е. Н., Тазулахова Э. Б., Беликова М. М., Щепеткова И. Н. К вопросу о роли вируса Эпштейна-Барр в развитии синдрома хронической усталости и иммунной дисфункции.
  5. Christian Brander and Bruce D Walker Modulation of host immune responses by clinically relevant human DNA and RNA viruses //Current Opinion in Microbiology 2000, 3:379-386.
  6. Cruchley A. T., Williams D. M., Niedobitek G. Epstein-Barr virus: biology and disease // Oral Dis 1997 May; 3 Suppl 1: S153-S156.
  7. Glenda C. Faulkner, Andrew S. Krajewski and Dorothy H. CrawfordA The ins and outs of EBV infction // Trends in Microbiology. 2000, 8: 185-189.
  8. Jeffrey I. Cohen The biology of Epstein-Barr virus: lessons learned from the virus and the host // Current Opinion in Immunology. 1999. 11: 365-370.
  9. Kragsbjerg P. Chronic active mononucleosis // Scand. J. Infect. Dis. 1997. 29(5): 517-518.
  10. Kuwahara S., Kawada M., Uga S., Mori K. A case of cerebellar meningo-encephalitis caused by Epstein-Barr virus (EBV): usefulness of Gd-enhanced MRI for detection of the lesions // No To Shinkei. 2000. Jan. 52(1): 37-42.
  11. Lekstron-Himes J. A., Dale J. K., Kingma D. W. Periodic illness assotiated with Epstein-Barr virus infection // Clin. Infect. Dis. Jan. 22(1): 22-27.
  12. Okano M. Epstein-Barr virus infecion and its role in the expanding spectrum of human diseases // Acta Paediatr. 1998. Jan; 87(1): 11-18.
  13. Okuda T., Yumoto Y. Reactive hemophagocytic syndromeresponded to combination chemotherapy with steroid pulse therapy // Rinsho Ketsueki. 1997. Aug; 38(8): 657-62.
  14. Sakai Y., Ohga S., Tonegawa Y. Interferon-alpha therapy for chronic active Epstein-Barr virus infection // Leuk. Res. 1997. Oct; 21(10): 941-50.
  15. Yamashita S., Murakami C., Izumi Y. Severe chronic active Epstein- Barr virus infection accompanied by virus-associated hemophagocytic syndrome, cerebellar ataxia and encephalitis // Psychiatry Clin. Neurosci. 1998. Aug; 52(4): 449-52.

И. К. Малашенкова, кандидат медицинских наук

Н. А. Дидковский, доктор медицинских наук, профессор

Ж. Ш. Сарсания, кандидат медицинских наук

М. А. Жарова, Е. Н. Литвиненко, И. Н. Щепеткова, Л. И. Чистова, О. В. Пичужкина

НИИ физико-химической медицины МЗ РФ

Т. С. Гусева, О. В. Паршина

ГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва

Больная И. Л., 33 лет, обратилась в лабораторию клинической иммунологии НИИ ФХМ 20.03.97 с жалобами на длительный субфебрилитет, выраженную слабость, потливость, боли в горле, сухой кашель, головные боли, одышку при движении, учащенное сердцебиение, нарушения сна, эмоциональную лабильность (повышенную раздражительность, обидчивость, плаксивость), забывчивость.

Из анамнеза: осенью 1996 года после тяжелой ангины (сопровождавшейся сильной лихорадкой, интоксикацией, лимфоаденопатией) возникли вышеуказанные жалобы, длительно сохранялись увеличение СОЭ, изменения лейкоцитарной формулы (моноцитоз, лейкоцитоз), была выявлена анемия. Амбулаторное лечение (антибиотикотерапия, сульфаниламиды, препараты железа и др.) оказалось неэффективным. Состояние прогрессивно ухудшалось.

При поступлении: t тела — 37,8°С, кожные покровы повышенной влажности, выраженная бледность кожи и слизистых. Лимфоузлы (подчелюстные, шейные, подмышечные) увеличены до 1-2 см, плотноэластической консистенции, болезненные, не спаяны с окружающими тканями. Зев гиперемирован, отечен, явления фарингита, миндалины увеличены, рыхлые, умеренно гиперемированы, язык обложен бело-серым налетом, гиперемирован. В легких дыхание с жестким оттенком, рассеянные сухие хрипы на вдохе. Границы сердца: левая увеличена на 0,5 см влево от среднеключичной линии, тоны сердца сохранены, короткий систолический шум над верхушкой, ритм неправильный, экстрасистолия (5—7 в мин), ЧСС — 112 в мин, АД — 115/70 мм рт ст. Живот вздут, умеренно болезненный при пальпации в правом подреберье и по ходу толстой кишки. По данным УЗИ органов брюшной полости, незначительное увеличение размеров печени и — в несколько большей степени — селезенки.

Из лабораторных анализов обращали на себя внимание нормохромная анемия со снижением Hb до 80 г/л с анизоцитозом, пойкилоцитозом, полихроматофилией эритроцитов; ретикулоцитоз, нормальное содержание сывороточного железа (18,6 мкм/л), отрицательная реакция Кумбса. Кроме того, наблюдались лейкоцитоз, тромбоцитоз и моноцитоз с большим количеством атипичных мононуклеаров, ускорение СОЭ. В биохимических анализах крови отмечались умеренное повышение трансаминаз, КФК. ЭКГ: ритм синусовый, неправильный, предсердная и желудочковая экстрасистолия, ЧСС до 120 в минуту. Электрическая ось сердца отклонена влево. Нарушение внутрижелудочковой проводимости. Снижение вольтажа в стандартных отведениях, диффузные изменения миокарда, в грудных отведениях наблюдались изменения, характерные для гипоксии миокарда. Также был существенно нарушен иммунный статус — повышено содержание иммуноглобулина М (IgМ) и снижено иммуноглобулинов А и G (IgА и IgG), наблюдалось преобладание продукции низкоавидных, то есть функционально неполноценных антител, дисфункция Т-звена иммунитета, повышение уровня сывороточного ИФН, снижение способности к продукции ИФН в ответ на многие стимулы.

В крови были повышены титры IgG-антител к ранним и поздним вирусным антигенам (VCA, EA EBV). При вирусологическом исследовании (в динамике) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в лейкоцитах периферической крови была обнаружена ДНК ВЭБ.

В эту и последующие госпитализации проводились углубленное ревматологическое обследование и онкологический поиск, были исключены также другие соматические и инфекционные заболевания.

Больной были поставлены следующие диагнозы: хроническая активная ВЭБ-инфекция, умеренная гепатоспленомегалия, очаговый миокардит, соматогенно обусловленная персистирующая депрессия; вирусассоциированный гемофагоцитарный синдром. Иммунодефицитное состояние; хронический фарингит, бронхит смешанной вирусно-бактериальной этиологии; хронический гастрит, энтерит, дисбиоз кишечной флоры.

Несмотря на проведенную беседу, от введения глюкокортикоидов и препаратов интерферона-альфа больная категорически отказалась. Было проведено лечение, включающее противовирусную терапию (виролекс внутривенно в течение недели, с переходом на зовиракс 800 мг 5 раз в день per os), иммунокорригирующую терапию (тимоген по схеме, циклоферон 500 мг по схеме, иммунофан по схеме), заместительную терапию (октагам по 2,5 г два раза внутривенно капельно), детоксикационные мероприятия (инфузии гемодеза, энтеросорбция), антиоксидантную терапию (токоферрол, аскорбиновая кислота), использовали препараты-метаболики (эссенциале, рибоксин), назначалась витаминотерапия (поливитамины с микроэлементами).

После проведенного лечения у больной нормализовалась температура, уменьшились слабость, потливость, улучшились некоторые показатели иммунного статуса. Однако полностью подавить репликацию вируса не удалось (ВЭБ продолжал определяться в лейкоцитах). Клиническая ремиссия продолжалась недолго — через полтора месяца наступило повторное обострение. При исследовании помимо признаков активации вирусной инфекции, анемии, ускорения СОЭ были выявлены высокие титры антител к сальмонелле. Проводилось амбулаторное лечение основного и сопутствующего заболевания. Тяжелое обострение началось в январе 1998 года после острого бронхита и фарингита. По данным лабораторных исследований, в этот период отмечались утяжеление анемии (до 76 г/л) и нарастание количества атипичных мононуклеаров в крови. Отмечалось нарастание гепатоспленомегалии, в мазке из зева найдены Chlamidia Trachomatis, золотистый стафилококк, стрептококк, в моче — Ureaplasma Urealiticum, в крови обнаружено существенное повышение титров антител к EBV, CMV, вирусу простого герпеса 1-го типа (HSV 1). Таким образом, у больной увеличивалось число сопутствующих инфекций, что также свидетельствовало о нарастании недостаточности иммунитета. Проводилась терапия индукторами интерферона, заместительная терапия Т-активаторами, антиоксидантами, метаболиками, длительная детоксикация. Заметный клинический и лабораторный эффект был достигнут к июню 1998 года, пациентке рекомендовано продолжить метаболическую, антиоксидантную, иммунозаместительную терапию (тимоген и др.). При повторном исследовании осенью 1998 года в слюне и лимфоцитах ВЭБ не определялся, хотя сохранялись умеренная анемия и иммунная дисфункция.

Таким образом, у больной И., 33 лет, острая ВЭБ-инфекция приняла хроническое течение, осложнилась развитием гемофагоцитарного синдрома. Несмотря на то что удалось достигнуть клинической ремиссии, больная нуждается в динамическом наблюдении с целью как контроля репликации ВЭБ, так и своевременной диагностики лимфопролиферативных процессов (учитывая высокий риск их развития).

источник